NicOx : le président d'Amcox démonte l'analyse de Goldman Sachs

C'était un véritable "coup de massue. NicOx, la biotech sophipolitaine avait été assommé le 12 août dernier par la publication du broker américain Goldman Sachs, valorisant le titre en bourse à 3,2 euros alors qu'il tournait juste en dessous des 10 euros. Depuis, c'est la dégringolade. La semaine dernière, le titre a perdu plus de 22% terminant la séance vendredi à 7 euros. L'annonce ce matin, lundi 25 août de l'arrêt du programme de développement sur l'Asie du PF -03187207, une autre molécule de NicOx pour le traitement du glaucome, risque de ne pas améliorer la situation.

En mai dernier, l'annonce de l'arrêt sur l'Europe et les Etats-Unis de ce programme lancé avec l'américain Pfizer avait levé la tempête sur le titre qui avait perdu près du quart de sa valeur dans la journée. Une étude menée chez des patients japonais avait cependant été poursuivie par Pfizer qui continuait à viser le marché asiatique. Le laboratoire américain partenaire a donc décidé d'abandonné aussi l'Asie au vu de résultats pas assez probants pour lui.

Concernant l'analyse de Goldman Sachs, si la direction de NicOx pour l'instant n'a pas véritablement répondu, l'Amcox, l'amicale des Coxien(ne)s qui organise sur le net un important forum entre actionnaires particuliers sur la société NicOx, a décidé de réagir. Dans une "réaction", à l'article de Sophianet.com, Olivier Guyonnet, président d'Amcox, livre ses arguments points par point et "les nombreuses et importantes inexactitudes" que contient l'étude selon Amcox. Voici sa réaction (les intertitres sont de la rédaction).

Une date choisie surprenante pour la diffusion de l'étude

"Une récente étude financière de Goldman Sachs suggère de prendre une position vendeuse sur le titre NicOx, considérant que les perspectives commerciales du naproxcinod, son composé en cours de phase 3 de développement clinique, ne seraient que de l’ordre de 530 M$ / an au pic de ses ventes.

La date choisie pour la diffusion de cette étude est surprenante, puisqu’elle se situe à environ un mois de la publication des très importants résultats de l’étude clinique 302, qui permettront en grande partie de valider le potentiel thérapeutique du naproxcinod.

L’analyste de Goldman Sachs ne fait pas partie des analystes suivant régulièrement la valeur.

Ceci explique sans doute que l’étude contienne de nombreuses et importantes inexactitudes, que l’association des actionnaires particuliers de NicOx, AMCOX, souhaite publiquement relever :

1- L’échéance de la protection du brevet du naproxcinod alloue 8 années de ventes avant apparition de génériques, après un lancement commercial fin 2010 : selon l’analyste, cette durée ne permettrait pas de dégager une forte rentabilité sur la période, au regard des forts investissements marketing nécessaires pour un lancement sur ce marché de masse. Il en conclue que seul un laboratoire pharmaceutique de spécialité pourrait être intéressé par un partenariat commercial, ce qui impliquerait de modestes retombées financières pour NicOx, qui devrait réaliser une augmentation de capital en 2009 pour maintenir une position de force lors des négociations du deal.

L’affirmation de l’analyste selon laquelle un laboratoire de spécialité serait plus intéressé par le naproxcinod qu’une big pharma n’est pas étayée. Il n’est d’ailleurs pas certain qu’un deal avec une big pharma soit plus productif, en termes de ventes et rentabilité pour NicOx, que des partenariats avec des acteurs de moindre taille, mais mieux implantés sur leur zone. De plus, la commercialisation du naproxcinod devra s’accompagner de celle d’autres composés par le même réseau de visiteurs, afin d’en limiter les coûts : cet élément peut être central dans le choix du (ou des) partenaire(s).

L’hypothèse émise par l’analyse d’une quasi absence de paiement upfront, qui devrait pourtant conforter la situation de trésorerie de NicOx en 2009, n’est pas non plus étayée.

A propos de la différentiation avec le naproxène

2- Selon l’analyste, le naproxcinod n’aurait pas fait la démonstration d’une réelle différentiation vis-à-vis du naproxène, particulièrement en matière d’effet sur la tension artérielle. Certaines études démontreraient même qu’il augmente la tension.

Il avance par ailleurs que la dispersion des mesures de tension effectuées lors des essais rend la valeur moyenne sujet à caution.

Les études auxquelles l’analyste fait référence ne visaient pas à évaluer les effets du naproxcinod sur la tension artérielle, mais ses effets gastro-intestinaux (études Hawkey & al, Lohmander & al), sur la fonction rénale (étude Huledal & al), ou sur la douleur (Schnitzer & al, 2005). La mesure de la tension artérielle n’y faisait pas l’objet d’une méthodologie stricte et reproductible, puisqu’elle ne faisait pas partie des critères principaux d’étude. Ainsi, par exemple, le délai entre l’administration du médicament et la prise de tension, n’était ni contrôlé, ni a fortiori reproductible dans l’étude Schnitzer. De plus, certaines (Hawkey, Lohmander) s’accompagnaient d’endoscopie de contrôle des effets gastro-intestinaux : or, il est clairement établi à ce jour que les endoscopies augmentent la pression sanguine et le rythme cardiaque (Yagi & al – 2005, Ristikankare & al – 2006, Mori & al – 2008).

Ces études ne peuvent donc pas servir de référence à la comparaison des effets d’un médicament sur la tension. Enfin, le nombre de patients était trop faible pour donner un caractère significatif à ces mesures de tension. Seule l’étude Lohmander portait sur une large population (970 p.), mais elle comportait un examen endoscopique systématique, ce qui la discrédite pour le critère de mesure de la pression sanguine.

L’approche adoptée par l’analyste n’est donc en rien scientifique, puisqu’il tente d’obtenir des données physiologiques comparatives à partir d’études n’ayant pas été menées dans ce but. Une telle approche disqualifierait gravement une société pharmaceutique vis-à-vis des autorités de régulation.

Quant à la dispersion des mesures, elle est inhérente à la nature humaine, et constatée dans toutes les études cliniques de composés thérapeutiques, y compris d’antihypertenseurs. C’est pourquoi les groupes de patients soumis à ces études doivent être importants pour que la significativité statistique des résultats soit atteinte.

3- L’analyste considère qu’une diminution de 2 mmHg de la tension artérielle versus naproxène n’a pas vraiment d’intérêt clinique, et que ceci n’intéresserait pas les autorités de régulation.

Il est pourtant scientifiquement établi, au travers d’études épidémiologiques récentes, qu’une diminution même modeste de la pression artérielle moyenne aurait d’importants effets de réduction de la mortalité et de la morbidité, à l’échelle d’une population. Ainsi :

- une réduction de 2 mmHg serait susceptible, sur la population générale des Etats-Unis, de réduire de 6% la mortalité pour attaque cardiaque, de 9% pour troubles coronariens, et de 7% toutes causes confondues. (Chobanian AV. & al, Hypertension 2003)

- une diminution de 2,26% de la tension systolique (soit 3.1 mmHg pour une tension de 140) chez les 11,1 millions d’américains hypertendus conduirait à sauver de l’ordre de 86000 vies humaines et économiser 2,4 milliards de dollars de coûts médicaux directs (Grover & al, Hypertension 2005).

L’affirmation de l’analyste, selon laquelle une diminution de 2mmHg n’aurait pas d’intérêt clinique et n’intéresserait pas les autorités de régulation, n’est pas étayée et relève donc de la pure allégation. Toutes les données disponibles plaident pour le contraire.

Un avertissement sur l'hypertension pour tous les génériques du naproxène

4- La notice du naproxène ne comporte pas d’avertissement sur le risque d’augmentation de la tension.

Depuis 2006, à la demande de la FDA, les notices de tous les génériques du naproxène comportent un avertissement sur le risque d’augmentation de l’hypertension. A titre d’illustration, on pourra se référer à celle de NAPROSYN, le naproxène commercialisé par Roche, qui précise depuis le 24 janvier 2006 : « Hypertension : les anti-inflamatoires non stéroïdiens (NSAIDs), incluant le NAPROSYN, le EC-NAPROSYN, l’ANAPROX, l’ANAPROX DS, et le NAPROSYN Suspension, peuvent conduire à l’apparition d’une hypertension, ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, chacune pouvant contribuer à l’augmentation de l’incidence d’accidents vasculaires cérébraux. (…) Les NSAIDs, incluant le NAPROSYN, le EC-NAPROSYN, l’ANAPROX, l’ANAPROX DS, et le NAPROSYN, doivent être utilisés avec précaution chez les patients hypertendus. La pression sanguine doit être étroitement contrôlée dès le début du traitement et tout au long de la thérapie. »

(traduction de l’anglais, à partir de la notice en accès public sur le site internet de la FDA).

L’analyste semble méconnaitre ce point, fondamental pour le futur succès du naproxcinod.

La valeur "à la casse" de NicOx estimée par Amcox de 16 à 22 euros par action

5- L’analyste pointe que le naproxcinod pourrait présenter des effets secondaires non établis à ce jour.

C’est un fait qui touche tout nouveau médicament. A ce jour, aucun effet secondaire spécifique au naproxcinod ne semble avoir été observé. De plus, l’étude 301 plaiderait plutôt pour une réduction des effets secondaires, versus naproxène. Cette remarque est donc générique et de simple prudence. Ce ne peut être un argument de défiance.

Enfin, l’étude économique conduisant l’analyste à valoriser la société à 3 euros par action à l’horizon d’un an est incompréhensible. Il n’a pas indiqué les hypothèses de calcul utilisées, de sorte que nous ne pouvons détecter d’où viendrait l’erreur.

Mais pour comprendre l’incongruité de cette valorisation, il suffit de savoir que la propriété intellectuelle et les droits exclusifs mondiaux de commercialisation d’un composé thérapeutique, ayant achevé son développement clinique, ont un « prix de marché » de 2 à 3 fois le chiffre d’affaire escompté au pic des ventes.

Ainsi, dans l’hypothèse - défavorable à ses actionnaires – où NicOx changerait radicalement de stratégie de développement, vendant purement et simplement l’ensemble de ses droits sur le naproxcinod en 2009, et sur la base de l’estimation minimaliste de l’analyste (soit 530 M$ de C.A. au pic des ventes), la société pourrait en obtenir entre 1 et 1,5 milliard de $ (0,68 à 1 milliard d’euros), soit 14 à 20 euros par action NicOx.

En comptant pour nulles les valeurs du capital humain, du capital intellectuel (hors naproxcinod) et des partenariats en cours, et avec une trésorerie de l’ordre de 100 Meuros, la « valeur à la casse » de NicOx en 2009 serait donc de 16 à 22 euros par action, soit 5 à 7 fois l’estimation de l’analyste."